Zelenska dan bakal suaminya merupakan rakan sekolah, tetapi mereka tidak berkenalan. Zelensky pernah berkata bahawa beliau mengenali ramai rakan sekelasnya, tetapi bukan Zelenska sendiri. Mereka mula berkenalan pada masa-masa kemudian, semasa Zelenska belajar di Fakulti Kejuruteraan Awam di Universiti Kebangsaan Kryvyi Rih.

Hubungan antara pasangan itu berkembang secara beransur-ansur, mereka bercinta selama lapan tahun sebelum berkahwin pada 6 September 2003. Pada 15 Julai 2004, anak perempuan mereka Oleksandra dilahirkan. Pada 21 Januari 2013, Zelenska melahirkan anak lelaki mereka Kyrylo.

Zelenska dimasukkan ke hospital untuk pemerhatian pada 16 Jun 2020 selepas disahkan positif COVID-19. Jangkitan itu digambarkan sebagai "simptom sederhana" yang tidak memerlukan ventilasi mekanikal. Beliau telah keluar dari hospital pada 3 Julai 2020 dengan rawatan domestik yang berterusan untuk radang paru-paru dua hala.